{"data":{"id":"10.60692/y2x2e-pe465","type":"dois","attributes":{"doi":"10.60692/y2x2e-pe465","prefix":"10.60692","suffix":"y2x2e-pe465","identifiers":[{"identifier":"oai:gresis.org:y2x2e-pe465","identifierType":"oai"},{"identifier":"https://openalex.org/W2945081310","identifierType":"Other"}],"alternateIdentifiers":[{"alternateIdentifierType":"oai","alternateIdentifier":"oai:gresis.org:y2x2e-pe465"},{"alternateIdentifierType":"Other","alternateIdentifier":"https://openalex.org/W2945081310"}],"creators":[{"name":"Maria Bernabeu","nameType":"Personal","familyName":"Maria Bernabeu","nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0001-7212-6209","nameIdentifierScheme":"ORCID"}],"affiliation":[]},{"name":"Celina Gunnarsson","nameType":"Personal","familyName":"Celina Gunnarsson","affiliation":["University of Washington"],"nameIdentifiers":[]},{"name":"Maria Vishnyakova","nameType":"Personal","familyName":"Maria Vishnyakova","nameIdentifiers":[],"affiliation":[]},{"name":"Caitlin Howard","nameType":"Personal","familyName":"Caitlin Howard","affiliation":["University of Washington"],"nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0002-6035-0630","nameIdentifierScheme":"ORCID"}]},{"name":"Ryan J. Nagao","nameType":"Personal","familyName":"Ryan J. Nagao","affiliation":["University of Washington"],"nameIdentifiers":[]},{"name":"Marion Avril","nameType":"Personal","familyName":"Marion Avril","nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0002-3569-2049","nameIdentifierScheme":"ORCID"}],"affiliation":[]},{"name":"Terrie E. Taylor","nameType":"Personal","familyName":"Terrie E. Taylor","affiliation":["University of Malawi","Michigan State University"],"nameIdentifiers":[]},{"name":"Karl B. Seydel","nameType":"Personal","familyName":"Karl B. Seydel","affiliation":["University of Malawi","Michigan State University"],"nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0001-9859-9549","nameIdentifierScheme":"ORCID"}]},{"name":"Ying Zheng","nameType":"Personal","familyName":"Ying Zheng","affiliation":["University of Washington"],"nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0003-2723-9022","nameIdentifierScheme":"ORCID"}]},{"name":"Joseph D. Smith","nameType":"Personal","familyName":"Joseph D. Smith","affiliation":["University of Washington"],"nameIdentifiers":[{"nameIdentifier":"0000-0002-1778-6156","nameIdentifierScheme":"ORCID"}]}],"titles":[{"title":"Binding Heterogeneity of Plasmodium falciparum to Engineered 3D Brain Microvessels Is Mediated by EPCR and ICAM-1"},{"lang":"ara","title":"ربط عدم تجانس المتصورة المنجلية إلى الأوعية الدقيقة الدماغية ثلاثية الأبعاد المهندسة بوساطة ePCR و ICAM -1","titleType":"TranslatedTitle"},{"lang":"fra","title":"L'hétérogénéité de liaison de Plasmodium falciparum à des microvaisseaux cérébraux 3D artificiels est médiée par l'EPCR et l'ICAM-1","titleType":"TranslatedTitle"},{"lang":"spa","title":"La heterogeneidad de unión de Plasmodium falciparum a microvasos cerebrales 3D diseñados está mediada por EPCR e ICAM-1","titleType":"TranslatedTitle"}],"publisher":"OpenAlex","container":{},"publicationYear":2019,"subjects":[{"subject":"Malaria"},{"subject":"Public Health, Environmental and Occupational Health"},{"subject":"Medicine"},{"subject":"Health Sciences"},{"subject":"Role of Complement System in Immune Response"},{"subject":"Immunology"},{"subject":"FOS: Clinical medicine","schemeUri":"http://www.oecd.org/science/inno/38235147.pdf","subjectScheme":"Fields of Science and Technology (FOS)"},{"subject":"Immunology and Microbiology"},{"subject":"Life Sciences"},{"subject":"Global Impact of Arboviral Diseases"},{"subject":"Plasmodium falciparum"},{"subject":"Microvessel"},{"subject":"Cerebral Malaria"},{"subject":"Endothelium"},{"subject":"Blood–brain barrier"},{"subject":"Endothelial activation"},{"subject":"Biology"},{"subject":"Cell biology"},{"subject":"Endothelial protein C receptor"},{"subject":"ICAM-1"},{"subject":"Human brain"},{"subject":"Parasite hosting"},{"subject":"Intracellular"},{"subject":"Neuroscience"},{"subject":"Central nervous system"},{"subject":"Immunohistochemistry"},{"subject":"Genetics"},{"subject":"FOS: Biological sciences","schemeUri":"http://www.oecd.org/science/inno/38235147.pdf","subjectScheme":"Fields of Science and Technology (FOS)"},{"subject":"World Wide Web"},{"subject":"Computer science"},{"subject":"Thrombin"},{"subject":"Platelet"}],"contributors":[],"dates":[{"date":"2019-06-25","dateType":"Issued"}],"language":"en","types":{"ris":"RPRT","bibtex":"article","citeproc":"article-journal","schemaOrg":"ScholarlyArticle","resourceType":"","resourceTypeGeneral":"Text"},"relatedIdentifiers":[{"relationType":"IsVersionOf","relatedIdentifier":"10.60692/cfqg1-aag68","relatedIdentifierType":"DOI"}],"relatedItems":[],"sizes":[],"formats":[],"version":"v1","rightsList":[{"rights":"cc-by"}],"descriptions":[{"description":"Cerebral malaria is a severe neurological complication associated with sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes (IE) in the brain microvasculature, but the specific binding interactions remain under debate. Here, we have generated an engineered three-dimensional (3D) human brain endothelial microvessel model and studied P. falciparum binding under the large range of physiological flow velocities that occur in both health and disease. Perfusion assays on 3D microvessels reveal previously unappreciated phenotypic heterogeneity in parasite binding to tumor necrosis factor alpha (TNF-α)-activated brain endothelial cells. While clonal parasite lines expressing a group B P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) present an increase in binding to activated 3D microvessels, P. falciparum-IE expressing DC8-PfEMP1 present a decrease in binding. The differential response to endothelium activation is mediated by surface expression changes of endothelial protein C receptor (EPCR) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1). These findings demonstrate heterogeneity in parasite binding and provide evidence for a parasite strategy to adapt to a changing microvascular environment during infection. The engineered 3D human brain microvessel model provides new mechanistic insight into parasite binding and opens opportunities for further studies on malaria pathogenesis and parasite-vessel interactions.IMPORTANCE Cerebral malaria research has been hindered by the inaccessibility of the brain. Here, we have developed an engineered 3D human brain microvessel model that mimics the blood flow rates and architecture of small blood vessels to study how P. falciparum-infected human erythrocytes attach to brain endothelial cells. By studying parasite lines with different adhesive properties, we show that the malaria parasite binding rate is heterogeneous and strongly influenced by physiological differences in flow and whether the endothelium has been previously activated by TNF-α, a proinflammatory cytokine that is linked to malaria disease severity. We also show the importance of human EPCR and ICAM-1 in parasite binding. Our model sheds new light on how P. falciparum binds within brain microvessels and provides a powerful method for future investigations of recruitment of human brain pathogens to the blood vessel lining of the brain.","descriptionType":"Abstract"},{"lang":"ara","description":"الملاريا الدماغية هي مضاعفات عصبية شديدة مرتبطة بعزل كريات الدم الحمراء المصابة بالمتصورة المنجلية (IE) في الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ، لكن التفاعلات الملزمة المحددة لا تزال قيد النقاش. هنا، أنشأنا نموذجًا هندسيًا ثلاثي الأبعاد (3D) للأوعية الدقيقة البطانية للدماغ البشري ودرسنا ربط P. falciparum تحت مجموعة كبيرة من سرعات التدفق الفسيولوجي التي تحدث في كل من الصحة والمرض. تكشف فحوصات التروية على الأوعية الدقيقة ثلاثية الأبعاد عن عدم التجانس الظاهري غير المقدر سابقًا في ارتباط الطفيليات بعامل نخر الورم ألفا (TNF - α) - الخلايا البطانية النشطة في الدماغ. في حين أن خطوط الطفيليات النسيجية التي تعبر عن المجموعة B P. falciparum من البروتين الغشائي لخلايا الدم الحمراء 1 (PfEMP1) تمثل زيادة في الارتباط بالأوعية الدقيقة ثلاثية الأبعاد النشطة، فإن P. falciparum - IE التي تعبر عن DC8 - PfEMP1 تمثل انخفاضًا في الارتباط. تتوسط الاستجابة التفاضلية لتنشيط البطانة عن طريق تغيرات التعبير السطحي لمستقبل البروتين C البطاني (ePCR) وجزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM -1). تظهر هذه النتائج عدم التجانس في ربط الطفيليات وتقدم دليلاً على استراتيجية الطفيليات للتكيف مع بيئة الأوعية الدموية الدقيقة المتغيرة أثناء العدوى. يوفر نموذج الأوعية الدقيقة للدماغ البشري ثلاثي الأبعاد الهندسي رؤية ميكانيكية جديدة لربط الطفيليات ويفتح الفرص لمزيد من الدراسات حول التسبب في الملاريا والتفاعلات بين الطفيليات والأوعية الدموية. وقد أعيقت أبحاث الملاريا الدماغية بسبب عدم إمكانية الوصول إلى الدماغ. هنا، قمنا بتطوير نموذج الأوعية الدقيقة للدماغ البشري ثلاثي الأبعاد الذي يحاكي معدلات تدفق الدم وبنية الأوعية الدموية الصغيرة لدراسة كيفية ارتباط كريات الدم الحمراء البشرية المصابة بالشلل المنجلي بالخلايا البطانية في الدماغ. من خلال دراسة خطوط الطفيليات ذات الخصائص اللاصقة المختلفة، نظهر أن معدل ارتباط طفيليات الملاريا غير متجانس ويتأثر بشدة بالاختلافات الفسيولوجية في التدفق وما إذا كان البطانة قد تم تنشيطها مسبقًا بواسطة TNF - α، وهو سيتوكين مضاد للالتهابات مرتبط بشدة مرض الملاريا. نظهر أيضًا أهمية ePCR البشري و ICAM -1 في ربط الطفيليات. يلقي نموذجنا ضوءًا جديدًا على كيفية ارتباط P. falciparum داخل الأوعية الدقيقة في الدماغ ويوفر طريقة قوية للتحقيقات المستقبلية لتجنيد مسببات الأمراض في الدماغ البشري لبطانة الأوعية الدموية في الدماغ.","descriptionType":"Other"},{"lang":"fra","description":"Le paludisme cérébral est une complication neurologique grave associée à la séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (EI) dans la microvascularisation cérébrale, mais les interactions de liaison spécifiques restent controversées. Ici, nous avons généré un modèle de microvaisseau endothélial cérébral humain tridimensionnel (3D) et étudié la liaison de P. falciparum sous la large gamme de vitesses de flux physiologiques qui se produisent à la fois dans la santé et la maladie. Les essais de perfusion sur des microvaisseaux 3D révèlent une hétérogénéité phénotypique précédemment méconnue dans la liaison du parasite aux cellules endothéliales cérébrales activées par le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Alors que les lignées de parasites clonaux exprimant une protéine membranaire érythrocytaire 1 de P. falciparum du groupe B (PfEMP1) présentent une augmentation de la liaison aux microvaisseaux 3D activés, P. falciparum-IE exprimant DC8-PfEMP1 présente une diminution de la liaison. La réponse différentielle à l'activation de l'endothélium est médiée par les changements d'expression de surface du récepteur de la protéine C endothéliale (EPCR) et de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1). Ces résultats démontrent l'hétérogénéité de la liaison des parasites et fournissent des preuves d'une stratégie parasitaire pour s'adapter à un environnement microvasculaire changeant pendant l'infection. Le modèle de microvaisseau cérébral humain 3D modifié fournit de nouvelles informations mécanistes sur la liaison des parasites et ouvre la voie à d'autres études sur la pathogenèse du paludisme et les interactions entre les parasites et les vaisseaux.IMPORTANCE La recherche sur le paludisme cérébral a été entravée par l'inaccessibilité du cerveau. Ici, nous avons développé un modèle de microvaisseau cérébral humain 3D qui imite les débits sanguins et l'architecture des petits vaisseaux sanguins pour étudier comment les érythrocytes humains infectés par P. falciparum se fixent aux cellules endothéliales du cerveau. En étudiant les lignées parasitaires avec différentes propriétés adhésives, nous montrons que le taux de liaison des parasites du paludisme est hétérogène et fortement influencé par les différences physiologiques de flux et si l'endothélium a été préalablement activé par le TNF-α, une cytokine pro-inflammatoire qui est liée à la gravité de la maladie du paludisme. Nous montrons également l'importance de l'EPCR humaine et DE l'ICAM-1 dans la liaison des parasites. Notre modèle jette un nouvel éclairage sur la façon dont P. falciparum se lie dans les microvaisseaux cérébraux et fournit une méthode puissante pour les recherches futures sur le recrutement d'agents pathogènes du cerveau humain dans la muqueuse des vaisseaux sanguins du cerveau.","descriptionType":"Other"},{"lang":"spa","description":"La malaria cerebral es una complicación neurológica grave asociada con el secuestro de eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum (IE) en la microvasculatura cerebral, pero las interacciones de unión específicas siguen siendo objeto de debate. Aquí, hemos generado un modelo tridimensional (3D) de microvasos endoteliales del cerebro humano y hemos estudiado la unión de P. falciparum bajo la amplia gama de velocidades de flujo fisiológico que se producen tanto en la salud como en la enfermedad. Los ensayos de perfusión en microvasos 3D revelan una heterogeneidad fenotípica previamente no apreciada en la unión del parásito a las células endoteliales cerebrales activadas por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Mientras que las líneas de parásitos clonales que expresan una proteína 1 de membrana de eritrocitos de P. falciparum del grupo B (PfEMP1) presentan un aumento en la unión a microvasos 3D activados, P. falciparum-IE que expresa DC8-PfEMP1 presenta una disminución en la unión. La respuesta diferencial a la activación del endotelio está mediada por cambios en la expresión superficial del receptor de la proteína C endotelial (EPCR) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). Estos hallazgos demuestran la heterogeneidad en la unión del parásito y proporcionan evidencia de una estrategia del parásito para adaptarse a un entorno microvascular cambiante durante la infección. El modelo 3D de microvasos cerebrales humanos diseñado proporciona una nueva visión mecanicista de la unión de parásitos y abre oportunidades para estudios adicionales sobre la patogénesis de la malaria y las interacciones parásito-vaso. Importancia La investigación de la malaria cerebral se ha visto obstaculizada por la inaccesibilidad del cerebro. Aquí, hemos desarrollado un modelo de microvasos cerebrales humanos en 3D que imita las tasas de flujo sanguíneo y la arquitectura de los vasos sanguíneos pequeños para estudiar cómo los eritrocitos humanos infectados con P. falciparum se adhieren a las células endoteliales del cerebro. Al estudiar las líneas del parásito con diferentes propiedades adhesivas, mostramos que la tasa de unión del parásito de la malaria es heterogénea y está fuertemente influenciada por las diferencias fisiológicas en el flujo y si el endotelio ha sido activado previamente por TNF-α, una citocina proinflamatoria que está relacionada con la gravedad de la enfermedad de la malaria. También mostramos la importancia de la EPCR humana y la ICAM-1 en la unión a parásitos. Nuestro modelo arroja nueva luz sobre cómo P. falciparum se une dentro de los microvasos cerebrales y proporciona un método poderoso para futuras investigaciones del reclutamiento de patógenos cerebrales humanos en el revestimiento de los vasos sanguíneos del cerebro.","descriptionType":"Other"}],"geoLocations":[],"fundingReferences":[],"xml":"<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<resource xmlns:xsi="http://www.w3.org/2001/XMLSchema-instance" xmlns="http://datacite.org/schema/kernel-4" xsi:schemaLocation="http://datacite.org/schema/kernel-4 http://schema.datacite.org/meta/kernel-4/metadata.xsd">
  <identifier identifierType="DOI">10.60692/Y2X2E-PE465</identifier>
  <creators>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Maria Bernabeu</creatorName>
      <familyName>Maria Bernabeu</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0001-7212-6209</nameIdentifier>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Celina Gunnarsson</creatorName>
      <familyName>Celina Gunnarsson</familyName>
      <affiliation>University of Washington</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Maria Vishnyakova</creatorName>
      <familyName>Maria Vishnyakova</familyName>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Caitlin Howard</creatorName>
      <familyName>Caitlin Howard</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0002-6035-0630</nameIdentifier>
      <affiliation>University of Washington</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Ryan J. Nagao</creatorName>
      <familyName>Ryan J. Nagao</familyName>
      <affiliation>University of Washington</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Marion Avril</creatorName>
      <familyName>Marion Avril</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0002-3569-2049</nameIdentifier>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Terrie E. Taylor</creatorName>
      <familyName>Terrie E. Taylor</familyName>
      <affiliation>University of Malawi</affiliation>
      <affiliation>Michigan State University</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Karl B. Seydel</creatorName>
      <familyName>Karl B. Seydel</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0001-9859-9549</nameIdentifier>
      <affiliation>University of Malawi</affiliation>
      <affiliation>Michigan State University</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Ying Zheng</creatorName>
      <familyName>Ying Zheng</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0003-2723-9022</nameIdentifier>
      <affiliation>University of Washington</affiliation>
    </creator>
    <creator>
      <creatorName nameType="Personal">Joseph D. Smith</creatorName>
      <familyName>Joseph D. Smith</familyName>
      <nameIdentifier nameIdentifierScheme="ORCID" schemeURI="">0000-0002-1778-6156</nameIdentifier>
      <affiliation>University of Washington</affiliation>
    </creator>
  </creators>
  <titles>
    <title>Binding Heterogeneity of Plasmodium falciparum to Engineered 3D Brain Microvessels Is Mediated by EPCR and ICAM-1</title>
    <title titleType="TranslatedTitle" xml:lang="ara">ربط عدم تجانس المتصورة المنجلية إلى الأوعية الدقيقة الدماغية ثلاثية الأبعاد المهندسة بوساطة ePCR و ICAM -1</title>
    <title titleType="TranslatedTitle" xml:lang="fra">L'hétérogénéité de liaison de Plasmodium falciparum à des microvaisseaux cérébraux 3D artificiels est médiée par l'EPCR et l'ICAM-1</title>
    <title titleType="TranslatedTitle" xml:lang="spa">La heterogeneidad de unión de Plasmodium falciparum a microvasos cerebrales 3D diseñados está mediada por EPCR e ICAM-1</title>
  </titles>
  <publisher>OpenAlex</publisher>
  <publicationYear>2019</publicationYear>
  <resourceType resourceTypeGeneral="Text"/>
  <subjects>
    <subject>Malaria</subject>
    <subject>Public Health, Environmental and Occupational Health</subject>
    <subject>Medicine</subject>
    <subject>Health Sciences</subject>
    <subject>Role of Complement System in Immune Response</subject>
    <subject>Immunology</subject>
    <subject>Immunology and Microbiology</subject>
    <subject>Life Sciences</subject>
    <subject>Global Impact of Arboviral Diseases</subject>
    <subject>Plasmodium falciparum</subject>
    <subject>Microvessel</subject>
    <subject>Cerebral Malaria</subject>
    <subject>Endothelium</subject>
    <subject>Blood–brain barrier</subject>
    <subject>Endothelial activation</subject>
    <subject>Biology</subject>
    <subject>Cell biology</subject>
    <subject>Endothelial protein C receptor</subject>
    <subject>ICAM-1</subject>
    <subject>Human brain</subject>
    <subject>Parasite hosting</subject>
    <subject>Intracellular</subject>
    <subject>Neuroscience</subject>
    <subject>Central nervous system</subject>
    <subject>Immunohistochemistry</subject>
    <subject>Genetics</subject>
    <subject>World Wide Web</subject>
    <subject>Computer science</subject>
    <subject>Thrombin</subject>
    <subject>Platelet</subject>
  </subjects>
  <dates>
    <date dateType="Issued">2019-06-25</date>
  </dates>
  <language>eng</language>
  <alternateIdentifiers>
    <alternateIdentifier alternateIdentifierType="oai">oai:gresis.org:y2x2e-pe465</alternateIdentifier>
    <alternateIdentifier alternateIdentifierType="Other">https://openalex.org/W2945081310</alternateIdentifier>
  </alternateIdentifiers>
  <relatedIdentifiers>
    <relatedIdentifier relatedIdentifierType="DOI" relationType="IsVersionOf">10.60692/cfqg1-aag68</relatedIdentifier>
  </relatedIdentifiers>
  <sizes/>
  <formats/>
  <version>v1</version>
  <rightsList>
    <rights>cc-by</rights>
  </rightsList>
  <descriptions>
    <description descriptionType="Abstract">Cerebral malaria is a severe neurological complication associated with sequestration of Plasmodium falciparum-infected erythrocytes (IE) in the brain microvasculature, but the specific binding interactions remain under debate. Here, we have generated an engineered three-dimensional (3D) human brain endothelial microvessel model and studied P. falciparum binding under the large range of physiological flow velocities that occur in both health and disease. Perfusion assays on 3D microvessels reveal previously unappreciated phenotypic heterogeneity in parasite binding to tumor necrosis factor alpha (TNF-α)-activated brain endothelial cells. While clonal parasite lines expressing a group B P. falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1) present an increase in binding to activated 3D microvessels, P. falciparum-IE expressing DC8-PfEMP1 present a decrease in binding. The differential response to endothelium activation is mediated by surface expression changes of endothelial protein C receptor (EPCR) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1). These findings demonstrate heterogeneity in parasite binding and provide evidence for a parasite strategy to adapt to a changing microvascular environment during infection. The engineered 3D human brain microvessel model provides new mechanistic insight into parasite binding and opens opportunities for further studies on malaria pathogenesis and parasite-vessel interactions.IMPORTANCE Cerebral malaria research has been hindered by the inaccessibility of the brain. Here, we have developed an engineered 3D human brain microvessel model that mimics the blood flow rates and architecture of small blood vessels to study how P. falciparum-infected human erythrocytes attach to brain endothelial cells. By studying parasite lines with different adhesive properties, we show that the malaria parasite binding rate is heterogeneous and strongly influenced by physiological differences in flow and whether the endothelium has been previously activated by TNF-α, a proinflammatory cytokine that is linked to malaria disease severity. We also show the importance of human EPCR and ICAM-1 in parasite binding. Our model sheds new light on how P. falciparum binds within brain microvessels and provides a powerful method for future investigations of recruitment of human brain pathogens to the blood vessel lining of the brain.</description>
    <description xml:lang="ara" descriptionType="Other">الملاريا الدماغية هي مضاعفات عصبية شديدة مرتبطة بعزل كريات الدم الحمراء المصابة بالمتصورة المنجلية (IE) في الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ، لكن التفاعلات الملزمة المحددة لا تزال قيد النقاش. هنا، أنشأنا نموذجًا هندسيًا ثلاثي الأبعاد (3D) للأوعية الدقيقة البطانية للدماغ البشري ودرسنا ربط P. falciparum تحت مجموعة كبيرة من سرعات التدفق الفسيولوجي التي تحدث في كل من الصحة والمرض. تكشف فحوصات التروية على الأوعية الدقيقة ثلاثية الأبعاد عن عدم التجانس الظاهري غير المقدر سابقًا في ارتباط الطفيليات بعامل نخر الورم ألفا (TNF - α) - الخلايا البطانية النشطة في الدماغ. في حين أن خطوط الطفيليات النسيجية التي تعبر عن المجموعة B P. falciparum من البروتين الغشائي لخلايا الدم الحمراء 1 (PfEMP1) تمثل زيادة في الارتباط بالأوعية الدقيقة ثلاثية الأبعاد النشطة، فإن P. falciparum - IE التي تعبر عن DC8 - PfEMP1 تمثل انخفاضًا في الارتباط. تتوسط الاستجابة التفاضلية لتنشيط البطانة عن طريق تغيرات التعبير السطحي لمستقبل البروتين C البطاني (ePCR) وجزيء الالتصاق بين الخلايا 1 (ICAM -1). تظهر هذه النتائج عدم التجانس في ربط الطفيليات وتقدم دليلاً على استراتيجية الطفيليات للتكيف مع بيئة الأوعية الدموية الدقيقة المتغيرة أثناء العدوى. يوفر نموذج الأوعية الدقيقة للدماغ البشري ثلاثي الأبعاد الهندسي رؤية ميكانيكية جديدة لربط الطفيليات ويفتح الفرص لمزيد من الدراسات حول التسبب في الملاريا والتفاعلات بين الطفيليات والأوعية الدموية. وقد أعيقت أبحاث الملاريا الدماغية بسبب عدم إمكانية الوصول إلى الدماغ. هنا، قمنا بتطوير نموذج الأوعية الدقيقة للدماغ البشري ثلاثي الأبعاد الذي يحاكي معدلات تدفق الدم وبنية الأوعية الدموية الصغيرة لدراسة كيفية ارتباط كريات الدم الحمراء البشرية المصابة بالشلل المنجلي بالخلايا البطانية في الدماغ. من خلال دراسة خطوط الطفيليات ذات الخصائص اللاصقة المختلفة، نظهر أن معدل ارتباط طفيليات الملاريا غير متجانس ويتأثر بشدة بالاختلافات الفسيولوجية في التدفق وما إذا كان البطانة قد تم تنشيطها مسبقًا بواسطة TNF - α، وهو سيتوكين مضاد للالتهابات مرتبط بشدة مرض الملاريا. نظهر أيضًا أهمية ePCR البشري و ICAM -1 في ربط الطفيليات. يلقي نموذجنا ضوءًا جديدًا على كيفية ارتباط P. falciparum داخل الأوعية الدقيقة في الدماغ ويوفر طريقة قوية للتحقيقات المستقبلية لتجنيد مسببات الأمراض في الدماغ البشري لبطانة الأوعية الدموية في الدماغ.</description>
    <description xml:lang="fra" descriptionType="Other">Le paludisme cérébral est une complication neurologique grave associée à la séquestration des érythrocytes infectés par Plasmodium falciparum (EI) dans la microvascularisation cérébrale, mais les interactions de liaison spécifiques restent controversées. Ici, nous avons généré un modèle de microvaisseau endothélial cérébral humain tridimensionnel (3D) et étudié la liaison de P. falciparum sous la large gamme de vitesses de flux physiologiques qui se produisent à la fois dans la santé et la maladie. Les essais de perfusion sur des microvaisseaux 3D révèlent une hétérogénéité phénotypique précédemment méconnue dans la liaison du parasite aux cellules endothéliales cérébrales activées par le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Alors que les lignées de parasites clonaux exprimant une protéine membranaire érythrocytaire 1 de P. falciparum du groupe B (PfEMP1) présentent une augmentation de la liaison aux microvaisseaux 3D activés, P. falciparum-IE exprimant DC8-PfEMP1 présente une diminution de la liaison. La réponse différentielle à l'activation de l'endothélium est médiée par les changements d'expression de surface du récepteur de la protéine C endothéliale (EPCR) et de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1). Ces résultats démontrent l'hétérogénéité de la liaison des parasites et fournissent des preuves d'une stratégie parasitaire pour s'adapter à un environnement microvasculaire changeant pendant l'infection. Le modèle de microvaisseau cérébral humain 3D modifié fournit de nouvelles informations mécanistes sur la liaison des parasites et ouvre la voie à d'autres études sur la pathogenèse du paludisme et les interactions entre les parasites et les vaisseaux.IMPORTANCE La recherche sur le paludisme cérébral a été entravée par l'inaccessibilité du cerveau. Ici, nous avons développé un modèle de microvaisseau cérébral humain 3D qui imite les débits sanguins et l'architecture des petits vaisseaux sanguins pour étudier comment les érythrocytes humains infectés par P. falciparum se fixent aux cellules endothéliales du cerveau. En étudiant les lignées parasitaires avec différentes propriétés adhésives, nous montrons que le taux de liaison des parasites du paludisme est hétérogène et fortement influencé par les différences physiologiques de flux et si l'endothélium a été préalablement activé par le TNF-α, une cytokine pro-inflammatoire qui est liée à la gravité de la maladie du paludisme. Nous montrons également l'importance de l'EPCR humaine et DE l'ICAM-1 dans la liaison des parasites. Notre modèle jette un nouvel éclairage sur la façon dont P. falciparum se lie dans les microvaisseaux cérébraux et fournit une méthode puissante pour les recherches futures sur le recrutement d'agents pathogènes du cerveau humain dans la muqueuse des vaisseaux sanguins du cerveau.</description>
    <description xml:lang="spa" descriptionType="Other">La malaria cerebral es una complicación neurológica grave asociada con el secuestro de eritrocitos infectados por Plasmodium falciparum (IE) en la microvasculatura cerebral, pero las interacciones de unión específicas siguen siendo objeto de debate. Aquí, hemos generado un modelo tridimensional (3D) de microvasos endoteliales del cerebro humano y hemos estudiado la unión de P. falciparum bajo la amplia gama de velocidades de flujo fisiológico que se producen tanto en la salud como en la enfermedad. Los ensayos de perfusión en microvasos 3D revelan una heterogeneidad fenotípica previamente no apreciada en la unión del parásito a las células endoteliales cerebrales activadas por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Mientras que las líneas de parásitos clonales que expresan una proteína 1 de membrana de eritrocitos de P. falciparum del grupo B (PfEMP1) presentan un aumento en la unión a microvasos 3D activados, P. falciparum-IE que expresa DC8-PfEMP1 presenta una disminución en la unión. La respuesta diferencial a la activación del endotelio está mediada por cambios en la expresión superficial del receptor de la proteína C endotelial (EPCR) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1). Estos hallazgos demuestran la heterogeneidad en la unión del parásito y proporcionan evidencia de una estrategia del parásito para adaptarse a un entorno microvascular cambiante durante la infección. El modelo 3D de microvasos cerebrales humanos diseñado proporciona una nueva visión mecanicista de la unión de parásitos y abre oportunidades para estudios adicionales sobre la patogénesis de la malaria y las interacciones parásito-vaso. Importancia La investigación de la malaria cerebral se ha visto obstaculizada por la inaccesibilidad del cerebro. Aquí, hemos desarrollado un modelo de microvasos cerebrales humanos en 3D que imita las tasas de flujo sanguíneo y la arquitectura de los vasos sanguíneos pequeños para estudiar cómo los eritrocitos humanos infectados con P. falciparum se adhieren a las células endoteliales del cerebro. Al estudiar las líneas del parásito con diferentes propiedades adhesivas, mostramos que la tasa de unión del parásito de la malaria es heterogénea y está fuertemente influenciada por las diferencias fisiológicas en el flujo y si el endotelio ha sido activado previamente por TNF-α, una citocina proinflamatoria que está relacionada con la gravedad de la enfermedad de la malaria. También mostramos la importancia de la EPCR humana y la ICAM-1 en la unión a parásitos. Nuestro modelo arroja nueva luz sobre cómo P. falciparum se une dentro de los microvasos cerebrales y proporciona un método poderoso para futuras investigaciones del reclutamiento de patógenos cerebrales humanos en el revestimiento de los vasos sanguíneos del cerebro.</description>
  </descriptions>
</resource>
","url":"https://gresis.osc.int//doi/10.60692/y2x2e-pe465","contentUrl":null,"metadataVersion":0,"schemaVersion":"http://datacite.org/schema/kernel-4","source":"api","isActive":true,"state":"findable","reason":null,"viewCount":0,"viewsOverTime":[],"downloadCount":0,"downloadsOverTime":[],"referenceCount":0,"citationCount":0,"citationsOverTime":[],"partCount":0,"partOfCount":0,"versionCount":0,"versionOfCount":1,"created":"2024-07-09T13:53:56.000Z","registered":"2024-07-09T13:53:56.000Z","published":"2019","updated":"2024-07-09T13:53:57.000Z"},"relationships":{"client":{"data":{"id":"iapx.bsycxq","type":"clients"}},"provider":{"data":{"id":"iapx","type":"providers"}},"media":{"data":{"id":"10.60692/y2x2e-pe465","type":"media"}},"references":{"data":[]},"citations":{"data":[]},"parts":{"data":[]},"partOf":{"data":[]},"versions":{"data":[]},"versionOf":{"data":[{"id":"10.60692/cfqg1-aag68","type":"dois"}]}}}}